육종성 신장암, sRCC, 육종성 변이가 있는 신장암의 치료

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거의 2년 전 글이지만 '육종성 변이'가 있는 '육종성 신장암' 환우분께 조금이나마 참고가 되기를 바랍니다.


용어 참고
신장암; 신장세포암; RCC
전이성 신장암; mRCC
육종성 신장암; sRCC


원문 1
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.591001/full

전이성 신장암 환자에서 육종 분화의 예후적 중요성: 체계적인 검토 및 메타 분석
2020년 10월 8일


... 신장암(RCC)은 가장 흔한 유형의 신장암에 속한다. ... 전이성 신장암(mRCC)의 경우 생존률이 낮다. 조직학적 예후 역할은 치료 선택과 생존 판단에 도움이 될 수 있다.

... 육종성 신장암(sRCC)은 신장암의 희귀한 변종이며 ... 더 침습적인 형태와 더 높은 전이율, 전통적인 치료에 대한 반응이 좋지 않으며, 낮은 전반적인 생존률과 관련이 있음을 확인했다.

... 따라서, 우리는 전이성 신장암에 대한 모든 연구를 체계적으로 검토하고, 육종 분화가 없는 전이성 신장암의 종양학적 결과를 비교하고, 육종 분화의 예후적 중요성을 조사하고, 메타 분석의 접근 방식을 사용하여 관련 결과를 결합했습니다. ...

육종성 신장암은 더 악성이므로 더 공격적인 치료가 필요하다. 
... 육종성 신장암에 대한 데이터는 부족하지만, 일부 연구는 항VEGF(신생혈관 생성억제제) 표적 치료의 사용이 효과적이지 않다는 것을 보여주었다. 
... 또한, 체크메이트-214 시험은 옵디보와 여보이가 육종성 신장암에 대한 만족스러운 반응률(57%)을 보였다는 것을 확인했다. .. 육종성 신장암의 첫 번째 라인 치료를 재정의할 수 있는 수텐에 비해 더 높은 객관적 반응률과 완전 관해를 달성했다는 것을 발견했다. 
현재, 몇몇 연구는 육종 분화를 가진 신장암의 게놈 특징을 조사했다. .. 신장암의 육종성 원소가 더 높은 염색체 불균형률과 관련이 있다는 것을 발견했다. .. 육종성 원소가 특히 암-유발 유전자에서 더 특별한 체세포 돌연변이를 보였다는 것을 확인했다. 이러한 발견은 육종성 신장암의 발생과 향상된 공격성을 이해하고 체계적인 치료 요법을 완성하는 데 중요한 의미가 있다.

... 

이하 생략



원문 2
https://www.nature.com/articles/s41585-020-00382-9

육종성 신장암: 생물학, 네이쳐
게시: 2020년 10월 13일

간추림

육종형 변이는 신장 세포 암종의 대부분의 조직학적 하위 유형에서 발생할 수 있으며 확실히 예후가 좋지 않은 드문 특징이다. 역사적으로, 육종성 신장암에 대한 전통적인 치료법은 효능이 거의 나타나지 않았고, 평균 생존률은 일반적으로 6~13개월이다. 1968년에 처음 설명되었음에도 불구하고, 육종형 변이를 유발하는 원리는 여전히 잘 이해되지 않으며, 
... 신장암에 대해 승인된 면역 요법의 확장은 입증된 효과적인 전신제는 여전히 애매하지만, 육종성 신장암의 치료 반응을 나타낼 수 있는 바이오마커를 검색했다. 육종성 신장암에서 PDL1 발현이 증가하며, 이는 육종성 신장암 환자가 PD1 및/또는 PDL1 면역 관문 억제제(면역항암제)의 혜택을 받을 수 있음을 시사한다. 육종성 신장암 치료 결과는 다른 신장암에 비해 상대적으로 일관되게 유지되었지만, 종양-면역 세포 미세 환경에 대한 추가 조사는 더 많은 치료 가능성에 대한 통찰력을 얻을 수 있다.

요점

· 육종성 변이는 신장암의 독특한 조직학적 하위 위형으로 간주되지 않는다; 오히려, 그것은 신장암의 모든 하위 유형 내에 존재할 수 있다.

· 육종성 변이는 모든 신장암의 ~4%에서 나타나지만, 모든 전이성 신장암의 ~20%에 존재한다. WHO 지침에 따르면, 육종성 변이를 가진 모든 신장암은 WHO-국제 비뇨기과 병리학 4등급 병변이다.

· 육종성 변이는 종종 신장암 내에서 이질적으로 존재하며, 육종선 변이 발견을 위한 일상적인 이미징(CT)과 생검은 신뢰할 수 없다. 국소 질환에 대한 외과적 절제술은 수술 후 환자를 면밀히 모니터링하는 치료의 기준이다.

... · 육종성 신장암은 신장암의 다른 하위 유형보다 PD1 및 PDL1 발현이 높은 것으로 나타났다. 면역항암제 면역 요법의 새로운 조합은 향상된 반응과 결과를 낳을 수 있다.

· 육종성 신장암을 조사하는 연구는 육종성 신장암의 낮은 발생률과 발표에서의 진행성 단계로 인해 환자 수에 의해 제한된다. 고성능 데이터를 기반으로 치료 권장 사항에 대한 합의를 확립하기 위한 다기관적 노력은 필수적이다.

도입

... 육종성 특징이 증가한 환자의 전반적인 생존과 암 특이 생존률이 감소한 것으로 나타났다. ... 30% 이상 육종성 특징이 있는 환자는 신장암으로 인해 사망 위험이 52% 증가했으며, 육종 특징이 10% 증가할 때마다 사망 위험이 6% 증가했다. 게다가, 육종성 신장암 환자는 모든 질병 단계에서 육종성 특징이 없는 신장암(비육종성 신장암) 환자보다 생존률이 더 나쁘다. ... 수술로 치료된 국소 질환의 환경에서도, 전이가 안 된 육종성 신장암을 가진 대부분의 환자들은 2년 이내에 재발을 경험한다. 대조적으로, 수술로 치료된 비육종성 국소 신장암 환자의 90% 이상은 수술 후 5년 동안 재발이 없다.

...

치료

외과적 관리

... 국소 육종성 신장암에 대한 치료 의도로 신장 절제술을 받는 환자의 약 77~80%가 5~26개월 이내에 재발한다. 부피가 큰 질병은 보통 초기 발표에 존재하며, 일반적으로 완전한 절제술을 위해 근치적 신장 절제술이 필요하다.

대형 원발성 종양 외에도, 전이가 있는 육종성 신장암 환자의 약 60~80% 이 환자들에서, 신장 절제술은 전신 치료(항암치료)보다 앞설 수 있다. 전이성 신장암의 외과적 치료를 조사하는 사후 연구에서, 함앙치료를 시작하기 전에 신장 절제술은 항암치료 단독에 비해 생존률을 향상시켰다. ...

그럼에도 불구하고, 기존 보고서의 사후 데이터가 충돌하고 이익을 결정하기 위한 무작위 통제 연구가 존재하지 않기 때문에 육종성 신장암 환자에서 신장 절제술의 역할은 불분명하다. 
... 이 논쟁의 주요 어려움은 수술 전 이미징(CT)과 생검에서 육종성 신장암 검출률이 낮다는 점을 감안할 때, 대부분의 환자는 신장 절제술이 수행될 때까지 육종성 신장암이 있는지 알 수 없다. 그럼에도 불구하고, 육종성 신장암 환자의 신장 절제술 선택은 암의 부피가 큰 경우와 심한 혈뇨의 국소 증상을 감소시키는 것과 같은 일시적 이점이 있을 수 있다.

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전신요법 (항암치료)

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표적 치료제 

표적 치료 시대(2006-2015) ... 표적 치료 연구는 11.1~19%의 전반적인 부분 반응률을 보고했으며, 1년 이내에 환자의 33~57%에서 질병의 진행이 관찰되었다. 연구가 육종성 신장암 생존 결과의 적절한 개선을 거의 보여주지 않았기 때문에, 급속한 재발과 열악한 반응률은 육종성 신장암에서 표적 치료법 사용에 대한 열정을 줄였다.

조합 요법

... 화학 요법과 표적 치료의 조합 효과는 육종성 신장암 환자의 임상 시험에서 탐구되었다. ... 조합 치료에 대한 사용 가능한 데이터를 정량적으로 평가할 때, 육종성 신장암의 반응률은 두 가지 효과적인 기존 신장암 치료법을 결합하더라도 낮게 유지된다.

고용량 인터루킨 2

... 신장암의 고용량 인터루킨 2 치료는 호의적이지 않았고 인터루킨 2 치료와 관련된 3등급 및 4등급 부작용의 높은 비율의 형태로 제한된 전반적인 반응률, 높은 치료 관련 사망률(~4-6%) 열악한 내약성으로 인해 주로 새로운 면역항암제로 대체되었다.


면역 관문 억제제 (면역항암제)

면역항암제는 육종성 신장암에 대한 다른 항암치료에 비해 가장 많은 진전을 보였다. ... 육종성 신장암은 비육종성 신장암보다 종양 세포에서 PDL1과 종양 침투 림프구(TIL)에서 PD1의 발현이 더 높다. 게다가, 수반되는 발현은 비육종성 신장암의 3%에 비해 모든 하위 유형의 육종성 신장암의 최대 50%에서 보고되며, 이는 PD1-PDL1 축이 육종성 신장암에서 적극적인 역할을 한다는 것을 시사한다. 

...

중간 위험 또는 저위험 신장암 환자의 단일 약제 항VEGF 수텐과 비교하여 항-CTLA4 여보이와 항-PDL1 옵디보를 평가한 체크메이트-214 연구의 사후 연구 분석은 육종성 조직학 환자를 식별하고 이 하위 집단의 효능과 안전 결과를 측정했습니다. ... 이러한 결과를 바탕으로, 암 면역 요법 협회는 육종성 신장암 환자를 위한 1차 치료 옵션으로 여보이와 옵디보 조합 면역 요법을 권장했다.

키노트-426 시험176은 ... 저자들은 키트루다와 인라이타가 육종성 신장암에서 상당한 활동을 한다고 결론지었다.

3단계 JAVELIN-Renal 101 시험의 육종성 신장암 결과에 관한 ... 이러한 결과는 육종성 신장암이 면역 요법과 VEGF 표적 치료 조합의 혜택을 받을 수 있음을 시사한다. 24개월 이상의 지속적인 보고는 매우 기대되며 육종성 신장암 환자에서 면역항암제의 사용과 효능에 대한 데이터의 증가에 추가될 것이다.

...

요약하면, 면역항암제는 육종성 신장암 치료에서 유망한 치료 전략이다. 사용 가능한 데이터는 육종성 신장암 종양 세포에서 PDL1의 더 높은 발현을 지원하고 면역 관문 억제 후 결과를 개선한다. 실제로, 면역 관문 억제제는 수텐(~50% 대 20%)에 비해 객관적 반응률이 증가했으며, 진행률과 전반적인 사망 위험이 ~40% 감소했다. 새로운 데이터가 제공됨에 따라, PD1-PDL1 신호 축은 미래에 탐구할 중요한 치료 목표가 될 것이다.

...

육종성 신장암의 관리 전략

육종성 신장암은 신장암의 공격적인 변종이며, 대부분의 환자들은 큰 원발성 종양과 동시에 전이를 가지고 있다. 불행하게도, 치료 선택에 관계없이, 육종성 신장암 환자의 5년 생존률은 개선된 수술 기술과 항암치료에도 불구하고 지난 30년 동안 23.5~33%로 꾸준히 유지되었다. 현재, 수술 전 육종성 신장암을 식별하는 신뢰할 수 있는 방법은 존재하지 않는다. 육종성 신장암 종양 내에서 육종 부위의 이질적인 분포로 인해, 생검에 대한 성공적인 식별은 사례의 ~7.5%에서만 발생한다. 실제로, 국소 육종성 신장암은 국소 비육종 신장암보다 더 나쁜 결과를 가지고 있지만, 국소 환경에서 신장 절제술 후 지속적인 반응이 나타났다. 따라서, 국소 질환의 경우, 외과적 절제술은 치료의 표준으로 남아있다.

그러나, 대부분의 육종성 신장암 환자들은 신장 절제술의 역할이 논란의 여지가 있는 진행성 또는 전이성 질환을 앓고 있다. 사이토카인 전신 치료 시대 데이터를 기반으로 한 2009년 연구는 이전에 전이성 육종성 신장암을 가진 환자들이 먼저 전신 치료의 시험을 받고 반응이 입증된 경우에만 신장 절제술이 제공된다는 것을 제안했다. 더 큰 2019년 연구는 상태가 좋은 환자에서 신장 절제술이 적절하다고 옹호했다. 육종성 신장암 환자에게 외과적으로 개입할지 여부를 결정할 때 개별화된 환자 중심의 접근 방식을 취하는 것은 필수적이며 주의가 권장됩니다.


... 세포독성 화학항암제와 표적치료제는 둘 다 단일 제제 또는 조합으로 나쁜 결과를 보였다. 그러나, 면역 요법 시대에는 육종성 신장암에서 고무적인 반응 수준을 보여주는 신약의 르네상스를 보여줬다. 여러 현대 연구에 따르면 육종성 신장암은 신장암의 기존 하위 유형에 비해 종양 침투 림프구(TIL)에 대한 PD1과 육종성 신장암 종양 세포의 PDL1의 공동 발현을 증가시켰으며, 이는 면역 관문 억제 요법의 이익이 증가할 수 있음을 시사한다. 임상 시험의 사후 분석은 항VEGF 치료와 같은 표적 치료제와 함께 면역 요법의 이점이 증가했으며, 55.2~58.8%의 진행성 또는 전이성 질환에서 항상 높은 객관적 반응률을 달성했다. 게다가, 여보이와 같은 항CTLA4 면역항암제는 항PD1 및/또는 PDL1 치료와 함께 육종성 신장암 종양에 유익할 수 있습니다: 체크메이트-214 연구의 사후 분석 결과는 여보이와 옵디보 대 수텐 환자의 각각 56.7% 대 19.2%의 객관적 반응률과 18.3% 대 0%의 완전 반응률(완전 관해)을 보여준다. ...

항CTLA4, 항PD1 및 항PDL1 면역항암제와 같은 면역 관문 억제제의 증가와 비육종성 신장암보다 육종성 신장암에서 더 높은 발현과 트레그 세포의 더 큰 침투를 지원하는 강력한 데이터 환경에서 이 신호 축이 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다. 향후 임상 시험은 항CTLA4, 항PDl, 항PDL1 및 육종성 신장암 환자의 진행 및 생존 결과를 개선하기 위해 세포독성 종양 면역 미세환경를 보강하는 것으로 밝혀진 표적치료제와의 조합과 같은 치료에 초점을 맞추어야 한다.

... 진행 중인 향후 연구의 결과가 기다리고 있지만, 면역항암제 시험의 현재 데이터는 신장 생검으로 확인된 전이성 신장암과 육종성 신장암 환자를 위한 치료가 면역항암제 조합 요법으로 시작해야 한다는 것을 시사한다. ...

...

결론

육종성 신장암에 대한 데이터의 부족은 전통적인 치료법에 대한 반응이 압도적이며 육종성 신장암으로 진단된 사람들에게는 몇 가지 옵션을 남기지 않고 있기 때문에 이 질병 환자를 위한 생물학, 진단 및 효과적인 치료 옵션에 대한 지속적인 연구의 필요성을 강조한다. 전이성 질환이 있는 육종성 신장암 환자를 위한 신장 절제술은 논란의 여지가 있지만, 최근 2019년은 상태가 좋은 환자의 모든 단계에서 신장 절제술을 옹호한다. 비육종성 신장암보다 육종성 신장암에서 PD1과 PDL1의 발현이 높다는 보고는 다른 항암치료제와 함께 면역 관문 억제 요법에 대한 관심이 높아졌고, 이 관계를 직접 탐구하기 위해 적어도 두 번의 임상 시험이 진행 중이다. 궁극적으로, 이 치명적인 질병에 대한 더 효과적인 치료법을 고안하기 위해 육종성 신장암에 대한 우리의 이해를 향상시키기 위해 대규모 협력 노력이 필요하다.

-- 끝 -- 

요즘은 
옵디보 + 카보메틱스 
키트루다 + 렌비마
키트루다 + 인라이타
같은 면역항암제 + 표적치료제 조합의 반응이 좋다고 알려져 있는데요.

만능으로 보이는 면역항암제 병용요법도 실패 가능성이 존재합니다.

환자 개개인에 대한 치료 효과가 모두 동일하지는 않고, 보험 급여 조건 또는 임상시험도 생각해야 하므로
자세한 내용은 담당 주치의와 상의하시기 바랍니다.